［本站讯］6月25日，生命科学学院李双喜课题组在《美国科学院院刊》（PNAS）发表了题为“IRE1 regulates the proteostasis of TDP-43/TARDBP in ALS/FTD through ribosome-associated quality control”的研究论文，报道了神经退行性疾病ALS致病因子TDP-43蛋白稳态调控的新机制。生命科学学院博士研究生刘冬月、李玉为共同第一作者，李双喜研究员为论文唯一通讯作者。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）也称“渐冻症”，是一种神经退行性疾病，目前尚缺乏有效治愈手段。过去研究表明，RNA结合蛋白TDP-43的异常聚集和蛋白稳态失衡是大多数ALS患者典型病理特征。正常情况下，TDP-43主要定位于细胞核内，参与RNA剪接、转运和翻译调控等重要生命过程；而在ALS患者神经元中，TDP-43会异常转移至细胞质并形成不溶性聚集体，导致其正常功能丧失，同时产生毒性效应，进而引发神经元损伤和死亡。因此，维持TDP-43蛋白稳态（proteostasis）对于神经元正常功能至关重要。
研究团队在ALS病人诱导多能性干细胞（iPSC）衍生的神经元中发现，TDP-43蛋白的羧基端含有长度不等的丙氨酸（Ala）和苏氨酸（Thr）延伸，提示其翻译延伸中存在着核糖体停滞（ribosome stall）。基于这一发现，研究团队利用遗传学筛选鉴定出IRE1是调控TDP-43蛋白表达水平和细胞毒性的关键因子。进一步的分子机制研究揭示了IRE1通过核糖体相关质量控制（RQC）途径参与TDP-43蛋白稳态调控，并在小鼠疾病模型中加以验证。本研究深入解析了TDP-43蛋白稳态调控网络及其失衡机制，为开发针对ALS疾病的治疗策略提供了理论依据和潜在干预靶点。
全球体育网页版博士研究生黄帅、硕士毕业生许玉芳、全球体育网页版教授孙磊，斯坦福大学Wen Li，剑桥大学教授Cahir J. O’Kane、David C. Rubinsztein，斯坦福大学教授Bingwei Lu参与了本研究。此外，斯坦福大学医学院教授Aaron Gitler、日本Juntendo大学教授Yuzuru Imai为研究提供了大力支持。研究得到了国家自然科学基金面上、山东省优青（海外）、青年泰山学者等项目的资助。
